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¿UN NUEVO TRATAMIENTO PARA LA DEMENCIA DE ALZHEIMER? Sep 4, 2016

La demencia de Alzheimer es la enfermedad neurodegenerativa más frecuente. La forma esporádica, que es el 98% de la prevalencia, está relacionada directamente a la edad. A los 65 años el 5% presenta alguna forma de la enfermedad, esta cifra se incrementa hasta el 40% de los sujetos con 80 años.

Hasta ahora no tenemos un tratamiento curativo.

El gran desafío es que la patología que está en la base de la enfermedad comienza en el cerebro 20 a 30 años antes que la sintomatología para hacer el diagnóstico clínico se exprese. Cuando esto último sucede hay regiones cerebrales que ya han perdido más del 80% de sus neuronas. Esta es una de las causas por las que todos los esfuerzos de la industria farmacéutica en desarrollar tratamientos para el enfermedad han fallado.

Pero a su vez, si pudiéramos restituir las neuronas perdidas, que se organizaran en circuitos funcionales normales, no habríamos curado la enfermedad, habríamos restituido la anatomía cerebral. ¿Cómo es esto? Los circuitos cerebrales (constituidos por neuronas y otras células) no solo son vías de señalización por donde circula la información. La información esta guardada (encode) en estos circuitos. Al perderse por cualquier causa, como en la demencia de Alzheimer, por más que restauremos las redes neuronales perdidas, la información ya está perdida. El “nuevo” cerebro es de otra “persona”,  ha perdido su historia, su identidad. Este es el desafío. Hasta que no podamos guardar (back up) la información de nuestro cerebro en un soporte externo y tengamos la tecnología para volver a “cargar” esa información nuevamente, las enfermedades neurodegenerativas (agudas como el ACV, crónicas como la E de Alzheimer) no tendrán una verdadera cura. No pasa lo mismo con otros órganos, se puede transplantar un riñon, un hígado, y curar a una persona, y sigue siendo la “misma” persona, esto no sucede con nuestro cerebro.

En el número de esta semana (primera de setiembre) de Nature,  la más prestigiosa revista científica del mundo, es tapa un estudio con un nuevo producto biológico (un anticuerpo monoclonal, aducanumab) que demostró disminuir, tanto en modelos animales como en humanos, el depósito de placas y oligómeros del péptido beta amiloide del cerebro.  Los estudios muestran que esta manifestación de la enfermedad (la producción de péptido beta amiloide y su agregación en aglomerados que se depositan en el exterior celular, denominadas placas seniles) disminuye, y esto se correlaciona con cambios positivos en las pruebas cognitivas, tanto en animales como en humanos.

Es sin duda algo importante, y además una prueba más de que la producción del péptido beta amiloide es una de las alteraciones moleculares más importantes en la patogénesis de la enfermedad.

¿Pero este tratamiento finalmente será exitoso?

Lo que se completó fue lo que se denomina estudio Fase II, dónde un nuevo tratamiento se ensaya en seres humanos con la condición médica a tratar. Estos resultados estimularon al laboratorio a pasar a la fase definitiva, que se denomina Fase III, en esta fase miles de pacientes son tratados en estudios donde se compara el nuevo producto con placebo y otros fármacos usados para el tratamiento de la enfermedad (que como dijimos no hay ninguno curativo, pero se usan los llamados inhibidores de la acetilcolinesterasa, un antagonista no competitivo de los receptores NMDA para glutamato, etc). Una vez terminado los estudios Fase III el laboratorio decidirá o no presentar el nuevo producto para que la FDA decida si autoriza su comercialización como tratamiento para la E de Alzheimer.

Lo que pienso es que lamentablemente este tipo de tratamiento fallará como todos los anteriores. Por lo ya fundamentado.

Pero además estos productos son proteínas, es decir, deben darse por vía intravenosa, no pueden ingerirse porque serían digeridos por las enzimas del tubo digestivo. Esto sería algo menor si fuera realmente eficaz. ¿Pero cuándo sería eficaz? Lo sería si logra demostrar en sujetos que comenzaron la amiloidosis cerebral que éstos no hacen la enfermedad. Pero como leyeron más arriba, este proceso patológico comienza 20 a 30 años antes, por lo que habría que hacer estudios a tan largo plazo que son clínica y económicamente impracticables. Este producto debería ser inyectado una vez por mes durante décadas, otro grupo recibir placebo, y hacer un seguimiento de décadas. Imposible.

Y si es probado en sujetos que ya tengan la enfermedad ya sabemos el resultado. Se logrará desacelerar por un tiempo, meses, algún año, el deterioro que finalmente se dará. Pero a qué costo? Estos productos son muy caros, qué sistema de salud puede sostener estos costos, además, sabiendo que no es curativo!!!

Pero a su vez este tipo de producto tiene otros problemas. Al ser proteínas, nuestro sistema inmune puede reaccionar contra ellos, y esto puede tener desde consecuencias menores, como disminuir su eficacia, a mayores, como producir reacciones inmunológicas graves, como una encefalitis.

En suma, no creo que por estos caminos que persigue la industria farmacéutica se llegue a un tratamiento exitoso de la enfermedad. Por más que conocemos bastante bien la biología molecular de la misma, todos los intentos han fracasado. El por qué lo comentaba al principio de la nota. ¿Entonces?

La vía que hay que seguir es el diagnóstico temprano de los factores de riesgo, tango genómicos, epigenómicos, como otros, desarrollar estrategias diagnósticas para determinar la probabilidad de desarrollar la enfermedad, y comenzar en los grupos de riesgos tratamientos preventivos que ataquen las vías moleculares básicas y con sustancias que puedan ser administradas en forma oral. Esto es posible.

Además, estamos muy cerca de poder modular la expresión de genes y a través de esta tecnología cambiar el destino biológico de una persona. Esto lo que se denomina medicina 4P (vean una nota que escribí sobre esto), es una nueva era de medicina de precisión, que actúa para prevenir una condición y preservar las funciones normales, incluso de estructuras tan complejas como el cerebro humano.

Alvaro Lista Varela

 

Sevigny, J. et al. Nature 537, 50–56 (2016).