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ESTRÉS, DEPRESIÓN Y LONGEVIDAD: NUEVOS DATOS, NUEVAS OPORTUNIDADES. Aug 24, 2016

La reacción de nuestro organismo a situaciones amenazantes (estresores) prolongados disminuye la longevidad. Los mecanismos moleculares, celulares y fisiopatológicos que explican éste vínculo son relativamente bien conocidos.

La depresión uni- o bipolar también disminuyen la longevidad. Como es evidente una de las causas es el aumento de la mortalidad por suicidio (no hay nada más rotundo que el suicidio para disminuir la longevidad). Pero estos trastornos del humor disminuyen la longevidad en general incluso exceptuando el suicidio.

Los fármacos con acción antidepresiva, el litio y los omega 3 aumentan la longevidad. Esto es fácil de entender si me estuviera refiriendo al efecto antidepresivo y estabilizador del humor en pacientes. Pero estas sustancias, sintéticas (antidepresivos) o naturales (litio, omega 3), aumentan la longevidad en distintos modelos animales, desde nematodos a mamíferos.

Estos datos tienen interés teórico y práctico. Desde la primera perspectiva, todos los seres vivos estamos diseñados para sobrevivir al menos hasta nuestra madurez reproductiva. Es interesante comprobar que existe una relación entre una disminución de la expectativa de vida (longevidad) en sujetos (animales) sometidos a estados funcionales negativos (estrés, depresión). Sin embargo, entender los mecanismos biológicos en juego es de gran interés práctico.

¿Por qué fármacos (y sustancias naturales) con acción anti-estrés y antidepresiva aumentan la longevidad en distintas especies en individuos sanos?

Gracias a la genómica podemos aproximarnos a contestar esta pregunta. Por ejemplo, podemos suministrarles a animales de distintas especies fármacos antidepresivos y ver qué genes cambian su actividad, y en qué células y tejidos se producen esos cambios. Podemos someter a estos animales a situaciones estresantes y ver qué genes modifican su actividad. Luego podemos ver (estadísticamente) qué genes se modificaron en forma significativa en ambas situaciones. Al identificar esos genes podemos manipularlos (modificaciones transgénicas) y hacer los mismos experimentos para demostrar si su participación es central o no al fenómeno que estamos estudiando (el aumento de la longevidad).

En el número de agosto de la revista Molecular Psychiatry se publica un estudio que demuestra que un gen está en el centro de los mecanismos moleculares que explican el aumento de la longevidad por los antidepresivos y otras sustancias (como por ejemplo los ácidos grasos esenciales omega 3 y el resveratrol). El gen en cuestión es ANK3, que codifica para una proteína (anquirina G) que participa en múltiples funciones celulares (siendo esencial en la estabilización de redes neurales y en la transmisión química de información en el sistema nervioso).

Hay un aumento de la expresión de este gen en el estrés, la depresión, la enfermedad de Alzheimer y el envejecimiento, todas estas situaciones tienen en común el producir una disminución de la longevidad.

Los investigadores, haciendo el tipo de experimentos que describí más arriba, identificaron 134 genes (en animales y en humanos) que cambian su actividad frente al estrés, depresión y envejecimiento. Aplicando la metodología que se denomina “convergent functional genomics” observaron que el gen ANK3 es el principal de todos.

Antidepresivos y otras moléculas ya citadas producen una disminución de la expresión de ANK3.

Lo interesante es que este gen está subexpresado en la juventud y aumenta su expresión a medida que envejecemos (lo que denominamos pleiotropía antagonística).

Los investigadores concluyen que la baja actividad de ANK3 en la juventud se asocia a un aumento de las capacidades adaptativas, mientras que su incremento en le vejez todo lo contrario.

La disminución de la expresión del gen ANK3 promueve longevidad.

Y lo podemos manipular farmacológicamente con los productos que ya tenemos (A. Lista)

Alvaro Lista Varela

Rangaraju S et al. Mood, stress and longevity: convergence on ANK3. Mol Psychiatry 2016, 21:1037-1049.