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Cerebrolysin, una oportunidad única en el envejecimiento cerebral y en la prevención de enfermedades neurodegenerativas. Sep 9, 2014

CEREBROLYSINA: UN NUEVO TRATAMIENTO PARA LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, LOS ACCIDENTES CEREBROVASCULARES Y LOS TRAUMATISMOS ENCEFALICOS COMO ESTRATEGIA DE FARMACO-PREVENCION EN EL ENVEJECIMIENTO CEREBRAL.

INTRODUCCION

En 1950 una brillante investigadora italiana, Rita Levi-Montalcini, a la postre premio Novel de Medicina, descubre una pequeña proteína o polipéptido que en contacto con células nerviosas estimula su sobrevida y desarrollo. La llamó NFG (nerve growth factor o factor de crecimiento neural).

Hoy sabemos que NGF es parte de una larga familia de proteínas llamadas factores de crecimiento (FC), factores neurotróficos o neurotrofinas. Estas moléculas son esenciales en la actividad neural durante toda la vida. Regulan la diferenciación celular a neuronas, estimulan el crecimiento neuronal, la plasticidad neural y la sobrevida de las células nerviosas frente a diversas agresiones (noxas). En suma los FC son esenciales en la fisiología y patología neuronal.

La familia de FC incluye, entre otros, NGF, BDNF (brain-derived neurotrophic factor), NT-3 (neurotrophin-3), NT-4/5 (neurotophin-4/5), NT-6 y NT-7 (neurotrophin-6 y -7, respectivamente). A este grupo de FC se suman otras moléculas que cumplen roles similares pero para otras estirpes celulares además de las neuronas, de enorme importancia en neurobiología, a saber: GDNF (glial derived neurotrophic factor), FNTF (fibroblast neurotrophic factor), CNFT (cilial neurotrophic factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), IGF-1 (insulina-like growth factor), etc.

Todas las neurotrofinas se ligan a un receptor común de baja afinidad, el receptor p75 (descrito en el apéndice I). Sin embargo, las neurotrofinas se ligan también a otros 3 receptores específicos de alta afinidad, llamados receptores Trk (tyrosine kinase receptors).

Está bien demostrado en la experimentación animal que los FC pueden prevenir, o retardar, patologías del sistema nervioso. La administración de FC en diversos modelos animales de patologías neuropsiquiátricas humanas, desde la demencia de Alzheimer a los accidentes cerebrovasculares (AVEs), producen la sobrevida neuronal, el crecimiento de nuevas neuronas y disminuyen o retardan los deficits neurológicos asociados.

Hay evidencias científicas que muestran que en diversas enfermedades humanas, desde la depresión a las demencias, pasando por el envejecimiento cerebral normal, mutaciones y/o polimorfismos de nucléotido único en los genes de los FC, o la disminución de su producción, están en la base de la fisiopatología de estas situaciones clínicas. Además, tratamientos usados en la clínica, como los mal llamados antidepresivos, el litio, y otros fármacos, aumentan la producción y liberación de FC. Se postula que este aumento de la actividad biológica de estas proteínas explica el mecanismo de acción molecular más sutil de estos tratamientos.

En suma, los FC o neurotrofinas son esenciales en el normal funcionamiento de la actividad neural, son una verdadera barrera molecular de defensa para las neuronas frente a diversas noxas, y son esenciales en la neuroprotección en distintas enfermedades neurodegenerativas humanas y en el envejecimiento normal de nuestro cerebro.

El uso preventivo o como tratamiento de preparados con FC tiene dos objetivos centrales:

1.      neuroprotección: es decir, proteger a neuronas que están siendo amenazadas por diversas noxas (por ejemplo, isquemia, neurotoxinas como el péptido beta amiloide 1-42, etc), previniendo la muerte neuronal por necrosis o apoptosis.

2.   neuroregeneración: es decir, estimular la producción de nuevas neuronas (neurogénesis) y la producción de nuevas sinapsis (sinaptogénesis) en las zonas cerebrales dañadas o amenazadas por diversas noxas.

CEREBROLYSINA.

Basados en estos conocimientos, un laboratorio austriaco (Ever NeuroPharma) desarrolló un producto biotecnológico único a partir de la extracción de FC y aminoácidos neuroactivos del cerebro del cerdo. Este preparado se administra por infusión intravenosa, sus diversos componentes activos pasan la barrera hematoencefálica, demostrando en modelos animales y en estudios clínicos, propiedades neuroprotectoras y neuroregenerativas. Este producto, cerebrolysina, esta aprobado para su uso en el tratamiento de las demencias de Alzheimer y vasculares, en el tratamiento de los accidentes cerebrovasculares (stroke), y en el tratamiento de los traumatismos encéfalocraneanos (TEC). Su uso esta avalado por múltiples estudios animales y en ensayos randomizados en seres humanos, lo que ha llevado a su aprobación en Europa, Asia y en múltiples países de Latinoamérica. En Uruguay esta disponible desde el año 2010.

Cerebrolysina es conceptualmente un producto biotecnológico que produce efectos pleiotrópicos, multitarget y multimodales a través de micro-péptidos y aminoácidos con acciones neurotróficas.

Estudios experimentales en distintos modelos animales, tanto in vivo como in vitro, demuestran claramente su mecanismo de acción. Este es similar al producido por la administración de FC naturales. Activando receptores neuronales y gliales para neurotrofinas regula diferentes vías de señalización intraneuronales que facilitan la vida neuronal (neuroprotección) a diversas noxas celulares; y al mismo tiempo potencia o estimula la producción de nuevas neuronas y sinapsis (neuroregeneración).

Las vías finales de estos efectos son mediados por la regulación intracelular de dos enzimas esenciales en la vida neuronal: GSK3 (glucógeno sintetasa quinasa 3) y CDK5 (quinasa 5 dependiente de ciclina). La activación de estas enzimas, tanto por la deprivación endógena de FC, u otros mecanismos como el aumento del estrés oxidativo, la excitotoxidad por glutamto, la disfunción mitocondrial, el aumento de la concentración intraneuronal del calcio, etc, (situaciones que se dan en el envejecimiento cerebral o en la enfermedades neurodegenerativas aguas o crónicas), potencia la muerte neuronal por necrosis o apoptosis, (ver apéndice I, y mi libro Prevención de la Enfermedad de Alzheimer para una visión más profunda de este tema).

La inhibición de GKS3 y CDK5 por cerebrolysina disminuye la expresión de genes pro-apoptóticos (pro muerte neuronal) y regula procesos básicos que protegen a la neurona, como la disminución de la fosforilación de la proteína ligada a microtúbulos TAU y la producción del péptido beta amiloide.

Estos efectos generales de la cerbrolysina pueden ser aplicados terapéuticamente en enfermedades donde la activación de GSK3 y CDK5 participan en los procesos moleculares patológicos que conducen a disfunción y muerte neuronal.

La experimentación animal demuestra con robustez este efecto neuroprotector y neuroregenerativo de la cerebrolysina en diferentes condiciones experimentales que simulan las situaciones patológicas de diversas enfermedades neurodegenerativas humanas.

Como vimos en el apéndice I sobre neurodegeneración, diferentes agentes nocivos al tejido nervioso, desde la falta de oxígeno (isquemia), la hiperactividad por glutamato (asociada al envejecimiento cerebral o situaciones patológicas desde el estrés crónico a la depresión), etc, agreden a las neuronas y pueden producir la muerte neuronal. Esta se produce por vías comunes independientemente de cual sea el agente agresivo (noxa). En la activación de programas de muerte (por apoptosis por ejemplo) siempre intervienen o participan la GSK3 y la CDK5. Esta es la razón por la cual la cerbrolysina tiene efectos terapéuticos en patologías neurodegenerativas tan diversas.

En la demencia de Alzheimer los agentes tóxicos fundamentales son el péptido beta amiloide y la proteína TAU fosforilada, en los AVEs la falta de oxígeno (con la consiguiente producción de ROS y RNS, aumento de glutamato, etc), en los TECs por lesión mecánica directa produciendo daño tisular y vascular con consecuencias similares en los mecanismos moleculares que conducen a la muerte neuronal.

Para la descripción de los efectos terapéuticos de la cerebrolysina en la demencia de Alzheimer y vascular los invito a leer mi libro específico sobre estos temas.

Digamos simplemente aquí, que esta descripción concisa sobre este nuevo recurso terapéutico, se va a constituir en uno de nuestros pilares de fármaco-prevención en sujetos seleccionados por variables científicamente válidas para alto riesgo de un envejecimiento cerebral acelerado y/o de demencia de Alzheimer y vascular.

En el WAAC hemos desarrollado un plan especial para el estudio del envejecimiento cerebral así como estrategias neuroactivas para detenerlo, y potenciar las capacidades cognitivas (como la memoria, por ejemplo) y afectivas de nuestros clientes.

Lo descrito esta robustamente demostrado en la publicaciones internacionales de mayor impacto en neurociencias básicas y clínicas.

Prof. Dr. Alvaro Lista Varela